Учени най-накрая разкриха как бактериите произвеждат по естествен път множество варианти на мощни противоракови лекарства, пише scitechdaily.

Разрешаването на тази мистерия, която десетилетия наред е озадачавала изследователите, може да проправи пътя към създаването на нови терапии.

Изследователи от университетите в Уоруик и Монаш разгадаха дългогодишна загадка за това как бактериите създават различни версии на силни съединения за борба с рака.

Тяхното откритие може да помогне на учените да разработят нови лечения за труднолечими онкологични заболявания.

В продължение на години учените се опитват да използват бактериални ензими за производството на нови варианти на лекарства чрез процес, известен като комбинаторна биосинтеза.

Напредъкът обаче е ограничен, тъй като досега не беше ясно как точно ензимите си взаимодействат, за да сглобят различните съединения.

В ново проучване, публикувано в Nature Communications, изследователският екип разкрива как бактериалните ензими комуникират и си сътрудничат, за да изградят цяло семейство от свързани противоракови молекули.

Един от членовете на това семейство е Ромидепсин (Istodax). Лекарство, одобрено от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) при определени видове рак на кръвта.

Чрез декодирането на тази естествена система за „смесване и съчетаване“ и пресъздаването на нейните принципи в лаборатория, изследователите твърдят, че са установили нова стратегия за проектиране на бъдещи противоракови терапии.

Малки молекулярни конектори отключват природната фабрика за лекарства

Изследователите откриват, че малки протеинови участъци, известни като „свързващи домейни“, служат като молекулярни конектори между основния механизъм за производство на лекарството и ензимите, отговорни за добавянето на различни химични компоненти.

Тези свързващи домейни споделят обща точка на свързване, която им позволява да взаимодействат с няколко различни ензимни партньора.

Тази гъвкавост дава възможност на бактериите да генерират разнообразие от тясно свързани лекарствени молекули. И в същото време да поддържат прецизността, необходима за запазване на ефективността на съединенията.

Проучването хвърля светлина и върху еволюцията на тези системи за производство на лекарства.

Според изследователите новооткритото съединение най-вероятно произхожда от свързан път за производство на лекарства чрез поредица от генни дупликации и събития на генетична рекомбинация.

Как откритието може да подобри разработването на лекарства срещу рак

Изследването се фокусира върху група лекарства, наречени HDAC инхибитори. Те действат, като блокират хистон-деацетилазите. Ензими, които регулират кои гени в клетката да бъдат включени или изключени. Ромидепсин (Istodax), едно от най-известните лекарства в този клас, вече е одобрено за лечение на Т-клетъчни лимфоми.

Друго тясно свързано съединение, FR-901375, озадачава учените от десетилетия, тъй като те никога не са могли да определят как точно бактериите го произвеждат.

Настоящото проучване най-накрая идентифицира липсващия биосинтетичен път.

Подобно на други HDAC инхибитори от това семейство, FR-901375 принадлежи към клас сложни пръстеновидни молекули, наречени депсипептиди.

Бактериите произвеждат тези съединения, използвайки масивни протеинови комплекси, известни като PKS-NRPS хибриди.

Те комбинират дейностите на поликетид синтаза (PKS) и нерибозомна пептид синтетаза (NRPS), за да сглобят лекарството от по-малки молекулярни градивни елементи.

Новооткритите свързващи домейни действат като конектори по тази биологична поточна линия, позволявайки на една част от механизма да предаде своя частично изграден продукт на следващата.

Това молекулярно „предаване“ обяснява как бактериите по естествен път създават множество свързани лекарства чрез комбинаторна биосинтеза.

Как изследователите са разрешили мистерията

За да разкрие този механизъм, екипът е комбинирал методи от структурната биология, биохимията, генетиката и компютърния анализ.

Тяхното изследване включва определяне на триизмерната структура на свързващите домейни, докато са свързани с ензимните си партньори, както и генетични експерименти за потвърждаване на ролята им в производството на лекарства.

Изследователи смятат, че техните открития предоставят мощна основа за създаването на ново поколение противоракови медикаменти.

Подходът се състои в заимстване и усъвършенстване на естествените методи, които природата използва за изграждането на сложни лекарствени съединения.